Situação A Quando a maioria ou todas as células fotorreceptoras não funcionam ou estão mortas: Neste caso, nós poderíamos usar os tratamentos que substituem as células fotorreceptoras mortas ou, pelo menos, substituir a sua função na retina: Substituição de células fotorreceptoras a) Transplante fotorreceptor b) Células tronco/células progenitoras Dispositivos eletrônicos- prótese (Visão Artificial) a) Retina b) Cerebral Ótica Photoswitches   Situação B Quando algumas células fotorreceptoras ainda estão vivas. Aqui, poderemos usar os tratamentos que prolongam a vida dos fotorreceptores e fazê-los funcionar melhor: Terapia farmacológica: a) A terapia neuroprotetora b) Modificadores das células visuais c) Nutrição/antioxidantes Terapia Gênica: A substituição de genes defeituosos

• Se as células fotorreceptoras estão mortas:

Porque não basta transplante normal das células fotorreceptoras da retina de um olho normal para um com DR?
Isto tem mostrado um sucesso limitado em estudos com animais. As células transplantadas ao vivo, não se integram com o tecido hospedeiro da retina e há pouca melhora na visão

• Dr. Norman Radtke nos E.U.A. obteve aprovação do governo para tratar diversos pacientes humanos com o transplante de fotorreceptores.
  Ele relatou boa segurança, com pouca eficácia.
  

• As células tronco são células multipotential que têm a capacidade de se transformar em muitos tipos diferentes de células adultas - como as células fotorreceptoras. 

Assim, as células tronco transplantadas para a retina podem repor as células fotorreceptoras que morreram devido à degeneração.

• Investigação em células tronco está em fase inicial de estudo. Ainda não está claro quais  as características do fotorreceptor que pode ser induzida em células tronco.
• Questões de segurança também são muito importantes e precisam ser estudados por um longo tempo.
  Assim, embora o potencial seja grande, muito ainda precisa ser feito antes de as células tronco poderem ser usadas para substituir células fotorreceptoras mortas em seres humanos.

Dispositivos protéticos Retiniano

• Um dispositivo eletrônico de prótese pode ser usado para substituir a função dos fotorreceptores mortos.
  Tem design simples:
  câmara externa capta uma imagem e faz o  processamento  do sinal elétrico que  passa de um arranjo de eletrodos  anexados às restantes células da retina.
  Em seguida, o sinal é transmitido pelo nervo óptico para produzir uma imagem no cérebro.

Ensaio clínico

• Second Sight Medical Products implantou em cerca de 40 pacientes na Europa e nas Américas. Dr. Mark Humayun relatou bons resultados na restauração da visão funcional, com boa segurança.
• Dr. Zrenner e outros grupos acadêmicos e as empresas estão fazendo um trabalho excelente e produtos comerciais deverão estar desenvolvidos nos próximos anos.

Prótese Cerebral
Pelo menos 2 grupos  estão trabalhando agora em   dispositivos protéticos corticais que independem do olho completamente.

• O grupo do Dr. Dobelle prematuramente fez implantes humanos com maus resultados.
• O grupo do Dr. Troyk está fazendo um trabalho excelente em animal que deverá conduzir a um ensaio clínico.

Futuros tratamentos?
Prótese cerebral: ainda não!
Prótese Retiniana: vários grupos estão fazendo excelentes testes com seres humanos.
Alguns modelos de prótese devem estar disponíveis dentro de dois anos.
Tecnologias estão melhorando para permitir o reconhecimento facial e a capacidade de leitura.

• Biologicamente, PHOTOSWITCH (interruptor) é uma proteína que faz com que uma célula viva reaja eletricamente a um sinal de luz.
  Em Retinose Pigmentar, células fotorreceptoras morreram, mas outras células como as células ganglionares da retina, células bipolares permanecem vivas.
  Com a utilização da biologia molecular, podemos inserir uma proteína fotossensível (PHOTOSWITCH) para as células restantes para torná-las capazes de reagir aos sinais de luz.
  Eletricamente, uma PHOTOSWITCH liga ou desliga das luzes.

Ótica Photoswitches

• Muitas células animais e vegetais têm proteínas que reagem à luz e produzem um sinal elétrico.
  A engenharia molecular pode ser usada para inserir moléculas de canais da rodopsina ou outras proteínas similares, em células ganglionares da retina de animais, para fazer com que estas células tornem-se sensíveis à luz.
  Estes sinais podem ser transmitidos ao cérebro, que pode distinguir “ligar ou desligar as luzes".

Chlamydomonas é uma alga unicelular minúscula que contém uma proteína sensível à luz, chamada de canal da rodopsina.

• Os trabalhos com Photoswitches estão numa fase inicial de desenvolvimento.
  Alguns só funcionam com alta e perigosa intensidade  de luz. Outros trabalham em comprimentos de onda da luz que podem causar danos na retina. Alguns reagem à luz muito lentamente para ser útil na visão humana.
  No entanto, photoswitches podem   dar   uma visão funcional, se estes problemas forem superados

• um agente natural de sobrevivência do neurônio,
• uma droga sintética,
• uma pílula antioxidante,
• todos que prolonguem a vida e a função de uma célula fotorreceptora.

• Os agentes para a sobrevivência dos neurônios podem atrasar a morte de fotorreceptores. 
  Por exemplo:
  muitos fatores naturais no cérebro, retina e outros tecidos, como a da proteína CNTF, foram encontrados e inibem a morte das células fotorreceptoras.

Juntos, esses fatores são chamados de "fatores neurotróficos" ou "Neuron-Survival Agents"

• Neurotech está em testes com CNTF em retinose pigmentar (RP) e DMRI seca.
  Uma técnica chamada Tecnologia de Células Encapsuladas (ECT), proporciona a sobrevivência dos neurônios ao agente CNTF na retina. Na ECT, uma pequena cápsula é colocada dentro do olho do paciente com RP. Na cápsula estão células que produzem CNTF.
  O CNTF sai da cápsula e entra na retina, onde ajuda a proteger as células fotorreceptoras.

Futuros tratamentos?

• O ensaio clínico atual Neurotech em breve deverá produzir o primeiro e efetivo tratamento disponíveis para todas as formas de RP e DMRI seca.
• Outros agentes de sobrevivência dos neurônios devem ser testados.
• Combinações de agentes (CNTF + BDNF) têm sido demonstradas em experimentos de laboratório eficazes em retardar a progressão da DR.

Modificadores das Células Visuais

• Em algumas DRs a retina perde sua capacidade de sintetizar uma forma adequada de vitamina A (especificamente chamada de retinol) usada no processo visual. Quando isso acontece, o processo visual para e ocorre a perda de função das células fotorreceptoras. Se o retinol for introduzido, o processo visual se reinicia e a pessoa pode ver novamente. Aqui, podemos dizer que estamos "modificando" a função da célula.

Pesquisa Clínica

• A QLT empresa tem uma forma especial de vitamina A, que está testando no ensaio clínico em Amaurose Congênita de Leber (LCA). Neste caso.  os pacientes não sintetizam o retinol corretamente.
  A introdução do medicamento na retina pode ignorar (ou "modificar"), o defeito enzimático genético e restaurar a visão.
  Esta é uma terapia oral e não precisa de injeções, cirurgias, etc.
  Os resultados preliminares são bons!

Antioxidantes

• O uso da nutrição,  como uma terapia nas degenerações da retina,  tem sido controversa devido ao uso da vitamina A nos tratamentos. Agora, porém, o uso de antioxidantes devem ser levados mais a sério na prevenção, ou pelo menos para retardar a degeneração.
  Dois grupos de investigação mostraram que os antioxidantes
  encontrados em frutas e legumes retardam a evolução da doença em modelos animais da retinose pigmentar.

Ensaios Clínicos
Drs. Teo van Veen e Romero demonstraram em animais com DR, alimentados com antioxidantes, o retardo no processo degenerativo.
O RetinaComplex  reúne vários antioxidantes.
Com base neste trabalho, há um ensaio clínico na Espanha. Os resultados são bons levando a um retardo na progressão da distrofia.

• Os ensaios clínicos em andamento, com  Modificadores das Células Visuais,  tais como:  vitamina A (retinol) e antioxidantes parecem ter sido eficazes, mas devem ser continuados.
  No futuro, as novas formas de modificadores de vitamina A e de novos tipos de antioxidantes devem ser testados em modelos animais RP e depois em humanos.
  Existem muitos tipos de antioxidantes poderosos para se tentar!

Terapia Gênica

• Terapia Gênica de Reposição é a substituição de um gene defeituoso por uma nova cópia normal do gene, que são introduzidos nas células.
  O novo gene vai sintetizar uma proteína que falta e restaurar a função da célula fotorreceptora.
  Em modelos animais esta terapia mostrou-se eficaz, mesmo em estágios tardios da patologia.

Ensaios clínicos em curso: terapia gênica LCA
A boa notícia é que a terapia de gene não apenas retardará o processo da doença, mas na verdade, irá restaurar alguma função visual.
Cerca de dois anos atrás, o Dr. Robin Ali iniciou a terapia gênica (ensaio clínico) colocando uma cópia normal do gene chamado RPE65 em pacientes com um tipo de LCA. Outros grupos começaram ensaios semelhantes e todos os pacientes parecem ter alguma visão restaurada.
Hoje, pacientes jovens e crianças estão sendo tratados.

• Dr. Rando Allikmets e colegas usaram Terapia gênica de Reposição para inserir um gene normal de ABCA4 nas células fotorreceptoras de um modelo de rato da doença de Stargardt.
  A empresa Oxford Biomédica está iniciando um ensaio clínico chamado "StarGen" para o tratamento da Doença de Stargardt.

Doenças de Usher

• Existem vários defeitos genéticos que podem levar a diferentes formas de Doenças de Usher.
  Grupos de pesquisa estão trabalhando em diferentes formas de Doenças de Usher para substituir os genes mutantes em modelos animais.
  Como um exemplo, o gene de uma proteína importante para o fotorreceptor chamado "Whirlin" foi substituída com sucesso em um modelo animal de Usher tipo 2.
  Além disso, Oxford Biomédica está começando Gene Terapia de Reposição para Usher 1B. Substituindo a mutação genética da miosina VIIA das células fotorreceptoras e restaurando parcialmente a visão, em alguns pacientes com Usher 1B.

Outros futuros ensaios clínicos

• Finalmente, o Dr. Gus Aguirre tem desenvolvido um grupo de modelos animais excelentes. O modelo de cão de Leber, Lancelot, por exemplo. Além disso, ele tem cães que apresentam as formas recessivas, formas dominantes e ligadas ao X de RP.
  Estes estão todos prontos para serem usados como modelos para o ser humano e, claro, para curar a degeneração da retina do cão.
  Assim, temos agora a capacidade teórica para tratar quase todas as formas de RP.

Conclusão ....

• Vários estudos clínicos estão em andamento.
  Trabalhos pré-clínicos em diferentes tipos de terapias tem sido bem sucedidos e testes em humanos começarão em breve.
  O trabalho de terapia genética com o cão portador de LCA mostra não só a restauração da visão, mas a manutenção dos efeitos positivos. Quase 10 anos de visão restaurada!
• Outros trabalhos em:
  transplante de células tronco, terapêutica farmacológica, photoswitches e implantes eletrônicos parecem promissores para melhorar a visão.
  Assim, através de ensaios clínicos presentes e de muitos outros no futuro, chegaremos ao nosso objetivo da restauração visual total nas DR

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